Shadow Man narra la storia di un uomo chiamato Michael LeRoi, un ex studente di letteratura inglese trasformato in uno Shadow Man, un guerriero voodoo. Dieci anni prima degli eventi del gioco, Mike abbandona le lezioni, e i suoi vizi sul gioco d'azzardo fanno si che i suoi fondi si esauriscono, costringendolo a prendere lavoro come tassista a Chicago, mantenendo il tutto segreto alla famiglia, che vive a New Orleans. Durante una nottata di routine in taxi, un suo passeggero viene ucciso da una macchina che spara in corsa, lasciando una valigetta contenente 20.000 dollari. Mike quindi prende il denaro e lo porta a casa, per poterlo spendere poi per pagare l'operazione al fratello Luke, tra le altre cose. Tuttavia, la gang riesce a raggiungerlo e comincia a ricattare e maltrattare la sua famiglia. Nella disperazione, Mike cerca un bokor da cui ricevere protezione dagli attacchi della gang. Questa protezione funziona, ma solo per Mike, poichè durante una sparatoria in macchina, viene uccisa tutta la sua famiglia tranne lui, che rimane vivo, ma comunque in condizioni critiche.

Dopo essersi ripreso da un coma e da gravi ferite, Mike scopre di aver perso la memoria. Il bokor riesce a rintracciarlo e riscuote il pagamento per la protezione data: Mike infatti diventa il suo schiavo zombie, lavorando per lui con lo pseudonimo di 'Zero'. Mama Nettie intanto, una potente sacerdotessa voodoo che sta per morire, arriva con intenti criminali per avere vendetta sul bokor, poichè egli aveva agito contro alcuni membri della sua gang. Nella confusione, Mama Nettie riesce a trascinare Mike in una stanzetta, e con le ultime forze rimaste, riesce ad impiantare la Maschera delle Ombre, un potente manufatto voodoo, nel suo petto. Facendo questo, Mike diventa lo Shadow Man, il successore di una lunga dinastia di guerrieri voodoo africani benedetti dagli dei con poteri soprannaturali per proteggere sia le tribu' native che l'intero pianeta dalle minaccie provenienti dalla Terra dei Morti - il posto in cui vanno tutti, senza eccezione, quando muoiono. Oltre all'acquisizione dei nuovi poteri, Mike riacquista anche la memoria, che inizia a tormentarlo senza fine. Incapace di poter porre fine alle sue sofferenze infinite a causa della sua immortalità, Mike sceglie di entrare al servizio di Mama Nettie. È da qui che iniziano gli eventi del gioco.

Una notte, nel 1999, dopo aver trascorso la sera con Mike (Mama Nettie ha bisogno di avere rapporti per mantenersi giovane), Mama Nettie ha un sogno profetico in cui cinque serial killer conosciuti come 'I Cinque', sotto gli ordini di un essere immensamente malvagio conosciuto come Legione, tentano di portare l'Apocalisse sulla Terra trasportando un esercito di esseri dannati e immortali attraverso un'enorme costruzione nella Terra dei Morti, nota come 'Asylum' (manicomio). Dopo aver svegliato Mike, Mama Nettie gli parla del sogno e gli da istruzioni su come viaggiare velocemente dalla Terra dei Vivi a quella dei Morti usando il suo forte attaccamento emotivo all'orsetto del fratellino come tramite, e quindi riuscendo a incontrare Jaunty, un serpente con un teschio invece della testa che ha il compito di essere gli occhi e le orecchie di Nettie nella Terra dei Morti.